O elenco principal da série inclui Reese Witherspoon, Jennifer Aniston, Billy Crudup, Mark Duplass e Jon Hamm.
A quinta temporada dará continuidade aos eventos do quarto ano, que terminou com a personagem de Witherspoon, Bradley, detida em Belarus e com a revelação de um esquema de ocultação envolvendo um executivo da UBN.
A showrunner Charlotte Stoudt adiantou que a nova leva de episódios explorará a relação entre Bradley e o personagem de Crudup, Cory. "Bradley e Cory são almas gêmeas? São espelhos um do outro e têm patologias semelhantes?", disse Stoudt ao The Hollywood Reporter sobre o final da quarta temporada.